HCV/HIV-Koinfektion: Auf interferonfreie Therapien warten oder mit verfügbaren Medikamenten starten?

Eine Vielzahl neuer HCV-Medikamente steht vor der Haustüre. Insbesondere der Verzicht auf das nebenwirkungsreiche Interferon scheint in greifbare Nähe gerückt. Was sollen wir unseren Patientinnen und Patienten empfehlen? Wer kann unter welchen Umständen auf Interferon-freie Therapien warten? Wann ist damit zu rechnen und wie steht es um die voraussichtliche Effektivität dieser Behandlung?

(Zusammenfassung der Kontroverse 8: Bernd Vielhaber)

Die Referenten

Die Referenten der Kontroverse waren Dr. Christoph Boeseke, Universitätsklinik Bonn, und Dr. Patrick Ingiliz, Medizinisches Infektiologiezentrum in Berlin.

Die These

Abwarten. Eine Hepatitis C ist ja keine akute Todesbedrohung. Die Entwicklung eines Leberschadens bei einer chronischen Hepatitis C zieht sich über Jahre hin (20 bis 30 Jahre bei Monoinfizierten und etwa 10 bis 15 Jahre bei HIV/HCV-Koinfizierten), insofern macht es Sinn, das ganze Thema etwas zu entdramatisieren.

Die Überlebenswahrscheinlichkeiten von Koinfizierten lassen sich ganz eindrücklich durch den sofortigen Beginn der HIV-Therapie verbessern. Der Helferzellzuwachs unter HIV-Therapie senkt dazu das Risiko für eine Leberdekompensation deutlich. Entsprechend sind ja auch die Empfehlungen in den Therapieleitlinien. Also ist die erste Botschaft bei Koinfizierten: Mit der HIV-Therapie anfangen!

Schaut man sich die Verteilung von HCV in der Bevölkerung an, stellt man fest, dass HCV ausgerechnet in der Gruppe der Hämophilie-Patientinnen und -Patienten und in der Gruppe der intravenös Drogen konsumierenden Menschen am häufigsten auftritt. Beides Gruppen, die aufgrund einer langen Infektionsdauer, einer langen Therapiegeschichte und der Grunderkrankungen schwierig zu behandeln sind. Des Weiteren ist bei ihnen eine Interferon-gestützte Therapie aufgrund des ungünstigen Genotyps (1 oder 4), des höheren Lebensalters (über 40 Jahre) oder einer hohen HCV-Viruslast und Fibrose nicht unbedingt Erfolg versprechend.

So sind in der Bonner HCV-Kohorte 62 % der Patientinnen und Patienten mit dem Genotyp 1 und 6 % mit dem Genotyp 4 infiziert und 30 % (Tendenz steigend) sind über 50 Jahre alt. Bei Patientinnen und Patienten mit Genotyp 1 und Genotyp 4 liegen die Heilungsraten durch die Interferon/Ribavirin-Therapie je nach Studie zwischen 14 % und 35 %; im Vergleich zu 44 bis 73 % bei Patientinnen und Patienten mit Genotyp 2 und 4. Und das, je nach Verlauf der Therapie, mit einer Therapiedauer bis zu eineinhalb Jahren. Die Therapie ist stark nebenwirkungsbelastet: insbesondere die psychischen Nebenwirkungen (Depressionen) und Verhärtungen an der Einstichstelle der Interferon-Injektionen sowie die Blutarmut aufgrund des Ribavirin sind problematisch. Zu Berücksichtigen ist ebenfalls, dass unter Ribavirin auch ein halbes Jahr nach Beendigung der Ribavirin-Einnahme keine Kinder empfangen oder gezeugt werden dürfen. HIV/HCV-Koinfizierte haben mehr Nebenwirkungen als Monoinfizierte, die Ribavirin-Dosis muss häufiger angepasst (reduzieret) werden, was sich per se ungünstig auf den Therapieerfolg auswirkt. Des Weiteren ist bei ihnen die Abbruchrate der Therapie insgesamt deutlich höher.

Bei Koinfizierten gibt es, zusätzlich zu den erhöhten Herausforderungen der Dreifachkombinationstherapie gegen HCV, weitere Herausforderungen: höhere HCV-Viruslasten bei HIV/HCV-Doppelinfektion; niedrigere Wahrscheinlichkeit eines Therapieerfolges; höheres Risiko für Resistenzentstehung; Medikamentenwechselwirkungen zwischen HIV-Medikamenten und den neuen HCV-Proteasehemmern und überlappende Nebenwirkungsprofile der HIV- und der HCV-Medikamente.

Zwar konnte gezeigt werden, dass im Vergleich zur klassischen Zweifachkombinationstherapie eine Dreifachkombinationstherapie bei HIV/HCV-Koinfizierten unter HIV-Behandlung die Erfolgsraten um etwa 30 % höher liegen. Allerdings spielt der Leberzustand eine große Rolle. Bei Patientinnen und Patienten mit Leberverhärtungen, die bereits eine erfolglose Interferon/Ribavirin-Therapie hinter sich gebracht haben, sind die Erfolgschancen unter Dreifachkombinationstherapie HCV-frei zu werden, ausgesprochen gering (etwa 14 % im Vergleich zu 74 %).

Aufgrund der Wechselwirkungen mit den HIV-Medikamenten können die HCV-Protease-Hemmer nur mit sehr wenigen HIV-Medikamenten gemeinsam eingesetzt werden. Es wird, will man also derzeit koinfizierte Patientinnen und Patienten mit einem HCV-Protease-Hemmer behandeln, häufig eine Umstellung der HIV-Therapie notwendig sein. Dies ist jedoch gerade bei einem Klientel von Langzeitinfizierten oder intensiv vorbehandelten Patientinnen und Patienten nicht immer möglich.

Schaut man sich die Medikamentenentwicklung an, werden sich durch neue Substanzklassen in der näheren Zukunft Therapieoptionen ergeben, die ohne Interferon und Ribavirin auskommen werden.

Dr. Christoph Boeseke, Universitätsklinik Bonn

Die Gegenthese

Dr. Ingiliz warnt davor, die chronische HCV-Infektion zu bagatellisieren. Sie muss auch mit den derzeit zur Verfügung stehenden Therapiemöglichkeiten behandelt werden. Es darf nicht abgewartet und gehofft werden, dass zukünftige Therapieoptionen rosiger sind.

Die prinzipielle Gefahr ist, dass sich ein Leberschaden (eine Fibrose) ausbilden kann. Zwar gibt es zweifelsfrei eine ganze Reihe von Menschen, bei denen eine chronische HCV ohne Komplikationen verläuft, aber es ist nicht vorhersagbar, wer keine Komplikationen erleidet. Tritt eine Fibrose auf, wird sie voranschreiten.

Koinfizierte Patientinnen und Patienten haben darüber hinaus ein größeres Problem mit der Leber. Zum einen ist dies lebensstilbedingt (Alkohol, Drogen), andererseits aber auch direkt durch die HIV-Infektion und die HIV-Medikamente verursacht. Bei Koinfizierten ist die Progression der HCV beziehungsweise der Fibrose erheblich schneller, als bei Monoinfizierten. Zwar lässt sie die Raten durch eine effektive HIV-Therapie reduzieren, sie bleibt aber deutlich höher, als bei Monoinfizierten.

Auch die Tatsache, dass höheres Lebensalter ein Faktor für einen geringeren Therapieerfolg der HCV-Therapie ist, spricht eher dafür, schnell mit der HCV-Therapie zu beginnen, anstatt abzuwarten, bis die Patientinnen und Patienten (noch) älter werden.

Aus seiner Sicht sieht die Pipeline nicht so rosig aus, wie in der These von Dr. Boeseke dargestellt. Die wahrscheinlich Mitte 2014 zur Zulassung kommenden neuen Substanzen werden voraussichtlich verschiedene Dreifachkombinationen ermöglichen und teilweise auch bequemer einzunehmen sein. Unter Umständen werden diese auch eine verkürzte Therapiedauer ermöglichen und möglicherweise auch ein günstigeres Nebenwirkungsprofil haben. Aber die derzeitigen Studiendaten legen nahe, dass sie nicht besser wirksam sein werden als Telaprevir oder Boceprevir. Dazu werden als nächster Schritt Vierfachkombinationen kommen. Um 2016 erwartet Dr. Ingiliz interferonfreie Therapieoptionen, die er aber bezüglich ihrer Wirksamkeit, insbesondere bei Genotypen 1 und 2 und bei koinfizierten Patientinnen und Patienten, nicht höher einschätzt, als die derzeitigen Optionen. Bei einem solchen Therapieversagen würde dann nur die Vierfachkombination als Option übrig bleiben. Er fragt, ob man auf die Fortschritte spekulieren sollte, oder ob man nicht besser mit dem arbeiten sollte, was man derzeit hat. Seiner Überzeugung nach sind die derzeitigen Dreifachkombinationen sehr gut wirksam. Er führt zur Untermauerung seiner Einschätzung die gleichen Studienergebnisse wie bereits in seiner These an. Aus seiner Sicht sind die Nebenwirkungen zwar da und sie treten auch häufiger auf, sie liegen aber nicht in einem Bereich, in dem sie nicht mehr handhabbar wären.

Studiendaten zeigen, dass Resistenzen über die Zeit wieder verschwinden und bei der Zulassung neuer Substanzklassen spielen Resistenzen gegen Protease-Hemmer dann möglicherweise auch keine Rolle mehr. Primäre Resistenzen sind in einem hohen Ausmaß vorhanden, es ist aber bislang nicht bekannt, ob solche Patientinnen und Patienten nicht doch erfolgreich mit HCV-Protease-Inhibitoren behandelt werden können.

Die Wechselwirkungen mit HIV-Medikamenten sind auch nicht so dramatisch, dass es keine Therapieoptionen mehr gibt. Er gibt aber zu, dass es im Einzelfall durchaus Probleme geben könne.
Als letztes Argument führt er die Kosteneffektivität an und bezieht sich hier auf zwei amerikanische Untersuchungen, die ergaben, dass eine wirksame, wenngleich auch sehr teure, HCV-Behandlung Kosten spart, und zwar Kosten, die anfallen, wenn es zu Komplikationen an der Leber, zu Leberversagen und den Folgeerkrankungen etc. kommt. Je kränker ein HCV-infizierter Mensch wird, desto höher sind auch die Kosten, die dieser verursacht. Nach der gezeigten amerikanischen Projektion kommt der Gipfel der HCV-bedingten Leberzirrhosen erst im kommenden Jahrzehnt auf uns zu. Dr. Ingiliz plädiert dafür, mit einer zügigen Therapie zumindest den Versuch zu machen, diesen Gipfel etwas abzumildern. Europäische Daten heranziehend, plädiert er für eine deutlich ausgeweitete HCV-Diagnostik. Das sei der einzige Weg, um die Mortalität zu senken. Nur wenn diagnostiziert wird, kann auch behandelt werden.

Dr. Patrick Ingiliz, Medizinisches Infektiologiezentrum in Berlin

Die Diskussion

Boeseke und Ingiliz sind sich einig, dass die HCV-Therapie eine Einzelfallentscheidung ist. Anders als in der HIV-Therapie, wo nach CD4-Zellzahl der Behandlungsbeginn festgelegt wird, ist das (leider) bei HCV nicht der Fall. In die Entscheidungsfindung fließt als ganz entscheidender Parameter der Grad der Fibrose/Zirrhose ein.

Dr. Ingiliz ergänzt, dass die Geschichte der Vortherapie (warum hat sie nicht funktioniert, wie ist sie konkret abgelaufen, welche Dosierungen sind eingesetzt worden, wie sah das mit den Nebenwirkungen genau aus etc.) in der Entscheidungsfindung eine zunehmend bedeutungsvollere Rolle einnehmen werde. Manche Probleme lassen sich vermeiden, wenn aus der Vergangenheit gelernt wird.

Dr. Boeseke fügt an, dass die Dreifachkombination zudem die Chance einer, im Vergleich zur Zweifachkombination, verkürzten Therapiedauer biete. Ausfallzeiten seien also unter moderner Kombinationstherapie kürzer.

Die Mitarbeit der Patientinnen und Patienten ist ein wesentlicher Faktor. Da die HCV kein akuter Notfall sei, bleibt auch Zeit, um eine Entscheidung vorzubereiten.

Aus dem Publikum wird nachgefragt, ob Dr. Boeseke auch bei einer frischen HCV-Infektion auf Abwarten plädieren würde. Dieser entgegnete, dass er bei einer frischen HCV-Infektion erheblich aggressiver vorgehen würde, diese Infektion ließe sich mit Interferon plus Ribavirin bei verkürzter Therapiedauer mit ähnlich guten Raten ausheilen, wie sie derzeit mit der Dreifachkombination bei chronischen Patientinnen und Patienten zu erreichen seien. Dr. Ingiliz ergänzt, dass hier bestenfalls vier bis acht Wochen abgewartet werden würde, um zu sehen, ob die HCV von selbst ausheilt (was – in Abhängigkeit vom Immunstatus – nur bei etwa 20 % der Patientinnen und Patienten der Fall ist). Keinesfalls länger und dann würde mit einer Therapie begonnen werden.

„Derzeit ist es eine sehr spannende Zeit“, so Ingiliz. „Zumindest in Europa und den USA steuern wir auf die Eradikation von HCV zu. Das ist nicht nur eine spannende sondern auch eine gefährliche Zeit. Man hat jetzt neue Substanzen. Es hat sich ein Gefüge aus Patientinnen und Patienten entwickelt, die voller Hoffnung sind, von Ärztinnen und Ärzten, die voller Hoffnung neue Medikamente einsetzen wollen und der Industrie, die auch anhält, die Substanzen zu verschreiben. Und das verleite die behandelnden Ärztinnen und Ärzte unter Umständen dazu, Dinge zu tun, die nicht validiert sind: beispielsweise eine akute Hepatitis C mit den neuen Substanzen zu behandeln. Was, so die Überzeugung von der Wirksamkeit beim Einsatz von Protease-Inhibitoren  „wahrscheinlich supergut funktioniere“, aber es sei halt nicht untersucht. Oder, was er zunehmend sehe, Patientinnen und Patienten mit einer Leberzirrhose zu behandeln, die ja eigentlich eine Kontraindikation für eine Interferon-Therapie ist. „Das führt dann unter Umständen aber dazu, dass die Patientinnen und Patienten hinterher kränker sind, als vorher, die Leber dekompensiert und die sie schließlich auf die Transplantationsliste müssten.“

Holger Wicht merkt an, dass die HCV-Behandlung sich zwischenzeitlich doch recht komplex entwickelt habe und fragt, ob genügend Ressourcen vorhanden seien, um die Schwerpunktärztinnen und Schwerpunktärzte fortzubilden.

Dr. Boeseke ergänzte, dass aus seiner Sicht eine konsiliarische Mitbehandlung oder Begutachtung von HIV/HCV-Koinfizierten durch erfahrene, auch im Umgang mit den neuen Medikamenten erfahrene, HCV-Behandlerinnen und HCV-Behandler sinnvoll und notwendig ist. Zudem stellt sich auf dem Podium die Frage, wer eigentlich Schwerpunktzentrum für HIV/HCV-Koinfizierte ist.
Sowohl Boeseke als auch Ingiliz bestätigen, dass solche Konsile häufig in Form von Anrufen und Nachfragen sowohl durch Patientinnen und Patienten als auch seitens Ärztinnen und Ärzten durchaus regelmäßig vorkommen.

Dr. Ingiliz sagt, dass genau das der Punkt sei, warum er vorhin gemeint habe, es seien auch gefährliche Zeiten. Er ist der Überzeugung, dass in einigen Jahren eine HCV-Eradikation analog der Heliobakter-Eradikation mit einem Therapieschema über acht oder zwölf Wochen durchaus möglich sein könnte. Dann könne das durchaus auch jeder machen. Aber derzeit sei es anders. Und verweist erneut darauf, dass es doch einige Patientinnen und Patienten gebe, bei denen die HCV-Therapie schwierig sei. „Ein HIV-Zentrum ist nicht unbedingt ein Leberzentrum und ein Leberzentrum ist nicht unbedingt gleich auch ein HIV-Zentrum.“

Aus dem Publikum auf die Impfstoffforschung angesprochen, merkt Dr. Ingiliz an: „Die ist katastrophal. Und die geht total in den Keller aufgrund der Entwicklung der neuen Substanzen.“

Nach Einschätzung von beider Referenten haben die neuen Medikamente den Druck aus der Impfstoffentwicklung genommen. Eine interferongestützte Therapie sei in ressourcenarmen Ländern undenkbar. Die Entwicklungen hin zu Tabletten mache aber eine Therapie der HCV möglich. Allerdings seien die hohen Kosten ein ernsthaftes Problem.

Aus dem Publikum kommt die Frage, wieso der Beginn der HCV-Therapie bislang nicht, wie etwa bei HIV, von dem Aspekt der Infektiosität überlagert wird. Dr. Boeseke vermutet, dass das noch passieren wird, grenzt sich in seinem Rollenverständnis als Arzt aber deutlich von der Public-Health-Perspektive ab. Dr. Ingiliz ergänzt, dass seiner Auffassung nach der Hepatitis-C-Bereich etwa anders ist. Und sich das Thema Schuld anders stellt. „Die Gruppe der Drogengebrauchenden sei sowieso speziell. Da fängt die Diskussion über Schuld und dergleichen ganz woanders an.“ Dazu kommt, dass bei HCV jedes europäische Land seinen Skandal habe: infizierte Blutprodukte nämlich. Durch die Erhöhung der Sicherheit der Blutprodukte sind die Infektionszahlen deutlich zurückgegangen. Neuinfektionen über diesen Weg seinen zumindest in Westeuropa ziemlich ausgeschlossen.

Das Fazit

Dr. Boeseke fordert, die HCV-Testung deutlich auszuweiten. Auch HIV-negative Männer, die Sex mit Männern haben, müssen auf HCV getestet werden. Es gebe derzeit keine verlässlichen Daten über die Verbreitung von HCV etwa bei Männern, die Sex mit Männern haben. Valide Daten werden benötigt, um Übertragungswege besser einschätzen zu können.

Dr. Ingiliz fordert ein Umdenken. Bei der HCV wird immer postuliert, wer HCV habe, ist entweder intravenöser Drogenkonsument oder ist schwul. So sind auch die Selbsthilfe- und Supportsysteme aufgestellt. Es ist aber beispielsweise in Berlin gut zu beobachten, wie sich die Grenzen der klassischen Gruppen aufweichen. Betroffen seien auch  sozial gut angepasste, nicht Heroin, sondern Amphetamine oder Crystal spritzende schwule Männer. Seiner Überzeugung nach spielt das bei der HCV-Übertragung eine entscheidende Rolle, möglicherweise sogar eine größere Rolle, als sexuelle Übertragungen. Er fordert mehr Sensibilität in der Wahrnehmung und weist darauf hin, dass diese neue  Gruppe auch von den klassischen Drogenberatungsstellen nicht angesprochen werde.

Dr. Boeseke ergänzt, dass, da HCV infektiöser ist als HIV, diese Gruppe möglicherweise zwar HCV habe, aber eben kein HIV und daher, wegen des negativen HIV-Tests, auch nicht auf HCV getestet wird.