Evidenzbasierte und individualisierte Therapie: ein Widerspruch?

Die Forderung nach Evidenz basierter, d. h. auf Grundlage von anerkannten Studienergebnissen durchgeführter Therapie wird auch im Hinblick auf die Behandlung HIV-positiver Menschen immer stärker. Die Frage nach dem sog. Off-Label-Use, d.h. dem Einsatz von Medikamenten ohne für die vorgesehene Indikation erteilte Zulassung ist im HIV-Bereich von besonderer Relevanz, da Medikamente aufgrund kleiner Patientenzahlen für seltene Indikationen nicht getestet werden und damit keine Zulassung erhalten, auch wenn deren Verwendung einen medizinischen Nutzen verspricht, z.B. in späten Stadien der Therapie.

Ist die Anzahl der heute zur Verfügung stehenden Medikamente also ausreichend für einen Verzicht auf Off-Label-Use antiretroviraler Medikamente? Oder leiden Patienten deswegen unnötigerweise?

Die Referentinnen und Referenten

Die Referentinnen und Referenten waren Prof. Dr. Gabriele Arendt, Neurologische Klinik Heinrich-Heine Universität in Düsseldorf und Prof. Dr. Peter T. Sawicki, Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen aus Köln. Die Moderation Dr. Heinrich Rasokat, Universitätshautklinik, Klinikum der Universität zu Köln.

Die Situation

Die Forderung nach Evidenz basierter Behandlung, also einer Therapie, die auf der Bewertung großer, kontrollierter Studien basiert, wird auch in Bezug auf die Behandlung HIV-positiver Menschen immer stärker. Zu manchen Aspekten der HIV-Infektion aber gibt es keine wissenschaftliche Evidenz für ein diagnostisches Vorgehen oder eine bestimmte Therapie, weil sich keine Geldgeber finden, die die entsprechenden Studien finanzierten.

Der überwiegende Teil der klinischen Forschung wird in Deutschland nicht über öffentliche Gelder finanziert, sondern von Pharmaunternehmen. Hat die Industrie kein Interesse an einer Fragestellung, fehlt also klinische Evidenz. So gibt es im Kontext der HIV-Infektion große Bereiche ohne wissenschaftlich fundierte Erkenntnisse, andere, zum Bespiel bei Langzeiteffekten der HIV-Infektion oder der Wirkung antiretroviraler Medikamente auf das zentrale Nervensystem, werden unzureichend untersucht. Dies bedeutet unter anderem, dass eine Früherkennung oft unzureichend ist und Therapien nicht optimiert werden können.

Wie lassen sich Studien auf dem Gebiet der HIV-Infektion realisieren, die für die Versorgung von Patientinnen und Patienten große Relevanz haben, die für die derzeitigen Geldgeber aber nicht von Interesse sind?

Wie sollte, solange es mangels Daten keine wissenschaftliche Evidenz für ein bestimmtes Vorgehen gibt, in der Praxis verfahren werden? Sind Plausibilitäten und Erfahrungen mit wenigen Patientinnen und Patienten als Begründung für eine bestimmte Verordnung im Einzelfall ausreichend? Und ist der Off-Label-Use von Arzneimitteln, also die Verschreibung von Medikamenten, die für die entsprechende Indikation nicht zugelassen sind, angesichts der Vielzahl von antiretroviralen Arzneien bei einzelnen Patientinnen und Patienten notwendig und zulässig?

Die These

Der Verlauf der HIV-Infektion macht einen Gestaltwandel durch. In der Ära vor Entwicklung und Anwendung der hochaktiven antiretroviralen Therapie, also bis in die neunziger Jahre, entwickelten sich bei bis zu 50 Prozent der HIV-Positiven milde oder deutliche Einschränkungen bei der Steuerung von Bewegungen, der intellektuellen Leistungsfähigkeit bis hin zur Demenz sowie psychiatrische Symptome. Mit Einführung der ART wurden diese Krankheitsbilder deutlich seltener, seit einigen Jahren aber steigen die Zahlen weltweit, auch in Deutschland, wieder an.

„An der Universitätsklinik Düsseldorf beobachten wir seit dem Jahr 2002 eine starke Zunahme der Häufigkeit leichter bis mittelschwerer neurokognitiver Defizite bei Patientinnen und Patienten“, berichtete Prof. Dr. Gabriele Arendt. Dieser Anteil stieg seit 2002 von etwa fünf Prozent auf circa 35 Prozent im Jahr 2007. Betroffen vom Gestaltwandel der Symptome sind dabei häufig auch Patientinnen und Patienten, die medikamentös gut behandelt werden. Als Ursachen kommen in Frage:

  • unerwünschte Langzeiteffekte der Medikamente
  • Hormonmangel
  • die Anreicherung von Virusvarianten, deren Resistenzentwicklung im Blut, nicht aber im Nervenwasser (Liquor), unterdrückt wird (bei Patientinnen und Patienten mit neurologischen Symptomen ist die Viruslast im Liquor teilweise höher als im Blutplasma)
  • der Einfluss der Erbsubstanz von HIV auf die Genregulation eines menschlichen Eiweißes (Neprilysin), welches bei der Entwicklung von Demenzen eine Rolle spielt

Auch kann sich im Langzeitverlauf der HIV-Infektion der Stoffwechsel von Botenstoffen des Gehirns wie Dopamin und Serotonin verändern und damit Veränderungen der Persönlichkeit und der intellektuellen Leistungsfähigkeit hervorrufen. Die bisherigen Erkenntnisse machen es nach den Worten von Arendt unbedingt erforderlich, biologische Marker wie die Viruslast in der Nervengewebsflüssigkeit und Resistenzmuster von Viren im Liquor zu festgelegten Zeitpunkten der Infektion systematisch zu untersuchen und auf die Zusammenhänge mit Symptomen zu analysieren.

Es gelte, anhand solch biologischer Marker in Kombination mit spezifischen Tests auf neurologische und motorische Fähigkeiten Risiko- und Untergruppen von Patientinnen und Patienten zu definieren, die HIV-assoziierte Gehirnerkrankungen entwickelten.

Für entsprechende Studien habe sie etliche Anträge auf staatliche Förderung gestellt, von denen letztlich keiner bewilligt worden ist, sagte Arendt. „Wenn wir unsere Aufgabe der individualisierten Therapie ernst nehmen, also für jeden Patienten das optimale Therapieregime zu wählen, benötigen wir eine individualisierte Diagnostik.“ Auch müsse untersucht werden, welche Medikamente die Entwicklung von Hirnerkrankungen verhindern oder aufhalten könnten. Bislang bleibe Ärztinnen und Ärzten nur die Möglichkeit, die HIV-Therapie „nach Gefühl“ anzupassen.

Die Gegenthese

Mit einer Therapie „nach Gefühl“ hat Prof. Dr. Peter T. Sawicki ein Problem. Dieses Bedürfnis ist für ihn zwar nachvollziehbar, aber nicht gutzuheißen. Verschiedene Ärztinnen und Ärzte könnten unterschiedliche Gefühle haben, hier bedarf es jedoch einer klaren Evidenz. Zugleich bestätigte Sawicki, dass es einen erheblichen Mangel an Forschungsgeldern für klinische Fragestellungen gebe, wie sie Arendt beschreibt.

Eine Lösung des Problems kann darin bestehen, künftig ein Prozent des Geldes aus dem Gesundheitsfonds (circa 1,7 Milliarden Euro) in die klinische Forschung fließen zu lassen. Das Gesetz zur Einführung des Gesundheitsfonds tritt im Januar 2009 in Kraft. Danach zahlen alle gesetzlich Krankenversicherten einen einheitlichen Beitrag in den Fonds, dessen Gesamtvolumen circa 168 Milliarden Euro beträgt. Ein entsprechendes Gesetz, dass eine Finanzierung klinischer Studien auch mit Mitteln der gesetzlichen Krankenkassen, künftig also des Gesundheitsfonds, ermögliche, werde zur Zeit diskutiert und er sei optimistisch, dass es in naher Zukunft verabschiedet werde, sagte Sawicki.

Ein weiterer Weg zu einer Lösung der Probleme könne sein, Patienten mit spezifischen Krankheitssymptomen zeitnaher an Fachkolleginnen und Fachkollegen zu überweisen und diese dafür zu gewinnen, sich über das Vorgehen in der Diagnostik und Therapie von neurologischen Schäden bei HIV-Infektion zu einigen. „Wir müssen Ärzte, Patienten, Selbsthilfegruppen und die Politik von der Notwendigkeit solcher Studien überzeugen“, so Sawicki. 

Die Diskussion

In der Diskussion bestand Einigkeit darüber, dass bestimmte Formen der Forschungsförderung im Bereich HIV und Aids der Auftrag des öffentlichen Gesundheitsversorgungssystems sei. Es könne aber als ungerecht empfunden werden, dazu nur auf die gesetzlich Krankenversicherten zurückzugreifen, weil die Ergebnisse allen Kranken, auch den privat Versicherten, zugute kämen. Einen moralischen Anspruch an Pharmaunternehmen, Forschung ohne Erwartung eines Gewinns zu fördern, könne es nicht geben, weil dies dem primären Auftrag eines Unternehmens widerspreche.

Die Pharmaunternehmen könnten sekundär eingebunden werden, indem sie verpflichtet würden, in einen Forschungsfonds einzuzahlen. Eine pharmaunabhängige Forschung böte auch große Chancen, weil sie zwar ergebnisgetrieben, aber nicht von Unternehmensinteressen geleitet sei. Das Kompetenznetz HIV/Aids sei auch künftig ein wichtiger Ansprechpartner für Studien.

Das Fazit

Diagnostik und Therapie der HIV-Infektion sind zwar im Wesentlichen Evidenz basiert, es gibt aber auch Lücken, die teilweise erst im Verlauf von Jahrzehnten therapeutischer Erfahrung deutlich wurden und dringend geschlossen werden müssen, etwa die Früherkennung HIV-assoziierter neurologischer Veränderungen.

Dies ist eine Voraussetzung, um die Therapie zu optimieren und die Lebensqualität von HIV-positiven Menschen zu erhalten. Die entsprechende Forschung zu finanzieren, ist im Wesentlichen staatliche Aufgabe. Firmen sollten über einen Forschungsfonds eingebunden werden, ohne jedoch Einfluss auf Bewertung und Veröffentlichung der Studienergebnisse nehmen zu können.

Hintergrundinformationen

Die Präsentation zum Vortrag von Prof. Dr. Gabriele Arendt finden Sie hier (PDF-Datei).